Nach dem Tode Hatschepsuts konnte Thutmosis III. endlich sein rechtmäßiges Erbe antreten. Im Gegensatz zu seiner Vorgängerin unternahm er mehrere Feldzüge und sorgte für Ruhe bei einigen Regionalfürsten, die ihre Gefolgschaft aufgekündigt hatten. Eine kriegerische Auseinandersetzung findet sich in der Schlacht von Megiddo, wo er seine Feinde das fürchten lehrte. Nach sieben Monaten kapitulierte schließlich die Stadt. Thutmosis III. wird auch "ägyptischer Alexander" oder "Napoleon" genannt, da er eine imperiale Eroberungspolitik betrieb. Insgesamt unternahm er in 16 Jahren 14 weiter Feldzüge in syrisches Gebiet. Den Höhepunkt seiner Eroberung erlebt er mit der Einnahme von Kadesch. Listen in Karnak berichten von insgesamt 350 Städten, die unter seiner Herrschaft fielen. So schuf er ein mächtiges und starkes Reich, dass er seinem Sohn Amenophis II. vermachen konnte.

Thutmosis III. verstarb gegen 1450 v. Chr. und wurde im Tal der Könige beigesetzt. Auch sein Grab wurde schnell von Grabräubern geplündert. Sein Leichnam ist uns jedoch erhalten geblieben, da er er im Depot der Königsmumien von Deir el-Bahari entdeckt wurde und anhand von Resten der Mumienbinden als Thutmosis identifiziert werden konnte.